默克PD-L1/TGFβ双抗惨遭 “四杀”,恒瑞、君实、正大天晴…机遇or挑战?

文/ 2021/09/10 13:43

Fast follow战略无疑是一把双刃剑。

 

药企在享受fast follow战略带来的便捷的同时,也需要承担它所并存的风险。关于这一点,想必曾经在IDO跟随战略摔了跟头的大药厂们应该深有体会。

 

而这次,选择跟随PD-L1/TGFβ双抗的药企们,看起来也可能要摔跟头了。

 

8月23日,由于不太可能达到总生存期主要终点,德国默克决定终止II期M7824联合吉西他滨和顺铂,用于一线治疗局部晚期或转移性胆管癌患者的临床试验。

 

事实上,这并非M7824的首次折戟。今年以来,M7824先后四次宣布终止临床试验,这无疑给PD-L1/TGF-β的药物研发蒙上了一层阴霾。

 

要知道在三年前,PD-L1/TGF-β双抗还被视为天选之子,享受着众星捧月的待遇。而如今随着M7824的多次折戟,PD-L1/TGF-β的未来也被画上了一个大大的问号。

 

目前国内申报临床的PD-L1/TGF-β双抗已有9款,面对M7824的失败,选择fast follow的他们,结局将会如何?

 

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万众期待的PD-1二代

 

PD-1/PD-L1抗体的出现,成功将癌症治疗带入了一个全新的领域。

 

但不能忽视的一点是,PD-L/PD-L1一直以来都存在着低响应率的问题,单药有效率仅为20%-30%。

 

主要原因是狡猾的肿瘤并不只有一种免疫逃逸的方式,除了PD-1通路外,还可以通过TGF-β(转化生长因子-β)、TIM-3等多渠道进行免疫逃逸。

 

在这个背景下,急需找到一条增强PD-1/PD-L1抗体疗效的途径,此时PD-L1/TGF-β进入了人们的视野。

 

TGF-β在我们的免疫系统里,可以说是一个典型的“墙头草”。

 

在正常细胞中,TGF-β会诱导如自噬相关蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶等抑制剂的表达,来抑制肿瘤细胞的增殖;

 

并且,还可以通过促进Bcl-2、DAPK、GADD45b等因子的表达,来诱导肿瘤细胞凋亡;以及抑制血管内皮细胞的生长和血管的成熟,从而阻断肿瘤营养的供给。

 

看上去,TGF-β是一个十足的抗癌小能手。

 

但戏剧性的是,当TGF-β发现自己无法与肿瘤细胞抗衡后,就会“叛变”。它不仅失去了抗肿瘤的能力,反而开始从多方面协助肿瘤细胞进行免疫逃逸。

 

首先,TGF-β将会影响肿瘤微环境,肿瘤微环境是指肿瘤在发生和发展过程中所处的内环境,其在肿瘤免疫逃逸过程中具有关键作用。

 

TGF-β对于肿瘤微环境中所有的免疫细胞,如T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等都表现出了免疫抑制,宿主抵抗肿瘤的能力也因此受到影响。

 

其次,TGF-β可以诱发EMT(上皮-间质转化),EMT指上皮到间质细胞的转化。大多数肿瘤来源于上皮组织,经TGF-β诱导转变为侵袭能力更强的间质细胞。通过EMT肿瘤细胞得以实现侵袭扩散,侵入淋巴管和血管。

 

此外,TGF-β表达上调会促使VEGF因子分泌,刺激血管生成,而新生成的血管又将为癌细胞的生长提供营养物质。

 

“黑化后”的TGF-β无疑成了肿瘤细胞的得力助手,因此对于叛变的TGF-β进行抓捕将能从多种途径抑制肿瘤的发展。

 

显然默克也看好TGF-β的作用,设计了M7824双功能融合蛋白。在Y型靶向的抗体端嵌入了自研的avelumab抗PD-L1抗体,另一端则融合了TGF-β受体Ⅱ,二者通过一个柔性linker连接。

 

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TGF-β II 受体可以“捕获”所有 TGF-β, 来阻止 TGF-β 信号的传导。抗PD-L1抗体则负责与肿瘤细胞表面的PD-L1受体结合,使得T细胞可以正常发挥作用。

 

通过阻断PDL1和TGF-β两条信号通路,既解除了体内的免疫抑制,又恢复了机体免疫杀伤能力。理论上来讲,M7824双抗将起到1+1>2的效果。

 

事实上,在Ⅰ期临床试验中M7824也的确展现出了超越PD-1的表现。

 

2018年的ASCO大会,籍籍无名的M7824凭借着优秀的临床数据一时名声大噪。

 

会上,默克公司公布了M7824的临床数据,在使用1200mg剂量组的40名晚期非小细胞肺癌患者中,PD-L1阳性患者的客观缓解率达40.7%,PD-L1高表达患者的客观缓解率为71.4%,而在使用PD-1患者群体中,这个数值则为29-44%。

 

M7824有效率明显高于PD-1,显示出了成为PD-1 2.0版本的潜力。

 

并且不单是对于非小细胞肺癌,在宫颈癌、肛门癌、头颈鳞状细胞癌等与HPV相关的肿瘤患者中,有47.1%的患者观察到肿瘤负荷减小,ORR达35.3%,12例确认HPV阳性的患者客观缓解率达41.7%。

 

看起来M7824的出现,为PD-1响应率低的难题提供了一种新的解答方式。也因此PD-L1/TGF-β瞬间成了医药界的一颗新星。

 

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研发失利四连败,

M7824跌落神坛

 

2018年在ASCO会上M7824公布临床数据后,默克显然对这个药物信心满满,进行了多癌种布局。

 

在不久后的ESMO大会上,M7824在含铂化疗一线治疗后病情进展的亚洲胆管癌患者中客观缓解率为23%,此前晚期胆管癌患者缓解率不足10%。凭着这一优秀表现,FDA授予M7824治疗胆管癌的孤儿药资格认定。

 

然而药物研发过程从来都充满了不确定性,成功失败只有一步之遥。M7824也不例外,它的高光时刻并没有维持太久,2021年M7824四项临床试验相继宣告失败。

 

2021年1月15日,M7824在治疗接受过免疫检查点抑制剂后疾病进展微卫星高度不稳定/错配修复缺陷实体瘤患者Ⅱ期研究中,客观缓解率为0%,疾病控制率为21%。

 

这意味着M7824对大多数 MSI-H 转移性癌症患者中没有抗肿瘤活性,这项实验宣告失败。

 

无独有偶,2021年1月20日,默克宣布终止M7824的肺癌三期临床试验。独立数据监控委员会认为,目前正在进行的针对非小细胞肺癌的三期临床试验,不太可能击败K药达到主要疗效终点,公司决定终止临床试验。

 

虽被誉为PD-1二代,但效果却还不如PD-1,这无疑是打了M7824的脸。

 

但“悲剧”,才刚刚开始。接下来M7824在胆管癌领域的表现,则更令人大失所望。

 

2021年3月16日,M7824单药二线治疗BTC(局部晚期或转移性胆道癌)的II期临床试验,客观缓解率为10.1%,因未达到预先设置的阈值,宣告失败。

 

在单药临床失败后,M7824对于BTC的多药临床试验也并未成功。2021年8月23日,因不太可能达到总生存率终点,默克决定终止II期M7824联合吉西他滨和顺铂一线治疗BTC患者的研究。

 

M7824研发一路四连败,无疑让PD-LI/TGF-β的未来布满阴霾。

 

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难以实现的弯道超车

 

M7824起初是源于默克对于PD-1/PD-L1药品的差异化布局。

 

在当时,默克的PD-L1抑制剂avelumab做为第四款问世的PD-(L)1产品,已经丢失了先发优势,于是默克将其与TGF-β这一靶点联用,希望通过PD-L1/TGF-β实现弯道超车。

 

但就目前的情况来看,弯道超车战略似乎已经“翻车”。那么,为什么会出现这种情况呢?或许与多个因素有关。

 

实际上,默克的avelumab在一众PD-1/PD-L1产品中的表现并不出色。它在二线治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究中,未达到改善PD-L1+患者总生存期的终点,在针对卵巢癌的Ⅲ期临床试验中仍未达到总生存期和无进展生存期等主要预设终点。

 

除了自家PD-L1表现平平外,TGF-β靶点药物的研发也是困难重重,TGF-β仍属于一个临床未验证的靶点,时至今日仍未有TGF-β靶点相关药物成功上市。

 

2015年百时美施贵宝曾正向Rigel支付3000万美元的预付款及总值达3.09亿美元的里程碑付款,以共同开发Rigel的小分子TGF-β受体激酶抑制剂产品组合,但2018年双方取消合作。

 

这可能是由于TGF-β通路开发不同于其他靶点,它并不直接驱动肿瘤,单药治疗响应率并不高。

 

而在M7824中,TGF-β的双重作用也对药物作用造成影响。

 

TGF-β具有两种截然不同的效果,在肿瘤初期可以抑制肿瘤发展,在肿瘤发展晚期则转化为促进肿瘤发展。

 

也就是说,假如在肿瘤发展早期用药,此时TGF-β的肿瘤抑制作用会被抑制,反而起到了帮助肿瘤生长的发作用,而只有在TGF-β抑制免疫系统后开始用药才能有效。

 

因此对于M7428来说只有准确判断出TGF-β所发挥的作用,才能使得M7824发挥药效。

 

此外,TGF-β具有诱导癌细胞从上皮细胞转化为间质细胞的作用。但是往往许多癌症确诊已处于晚期,癌细胞已经发生了转化,这一阶段使用TGF-β就显得意义不大。

 

总体来看,一个不太优秀的PD-L1抗体,加上一个未经临床验证的靶点。想要靠这样一款产品实现弯道超车,难度不言而喻。

 

不过默克显然也并没有就此放弃,有关宫颈癌、乳腺癌、尿路上皮癌的临床试验仍在进行中。

 

6月初,默克还与Immutep达成合作,开展一项关于研究eftilagimod 与M7824 联合使用可行性、安全性、有效性的试验。

 

但在还未能证明1+1>2之前,就急着证明1+1+1>3。这种联用真的能带领M7428走出黑暗吗?我们静待答案。

 

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跟随者们的机遇or挑战?

 

M7824失败的背后,对于众多跟随者来说也是一个打击。

 

M7824在2018年ASCO会议上展露头角之后,立刻收获了业界的关注。2019年2月,葛兰素史克更是以总额37亿英镑和默克签署协议,引入M7824双功能融合蛋白免疫疗法。

 

战火同时也烧到了国内,在肿瘤免疫治疗时代,药企们也都希望找到PD-1的2.0版本。

 

看起来M7824便拥有这样的潜力,面对这样千载难逢的机会,国内药企当然也不愿意错过,纷纷开启fast follow策略。据统计国内在开展的临床研究不下十家,恒瑞、君实、正大天晴等药企均有布局。

 

目前研发进度最快的属于恒瑞医药。根据NMPA官网,目前其已启动13项相关临床研究,就在9月6日,SHR-1701又有两项适应症获批临床Ⅲ期。截至目前,恒瑞对相关项目累计已投入研发费用约为 2.22亿元。

 

种种数据都不难看出,恒瑞对于这款药物寄予厚望。

 

紧随其后的是普米斯生物的PM8001,其结构与M7824类似。2020年8月PM8001登记1/2a期临床试验,已经启动针对晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床。

 

君实生物则在PD-L1/TGF-β略显得拥挤的情况下,决定另辟蹊径,选择PD-1/TGF-β双靶点开发了JS201,其也是全球首个PD-1/TGF-β双抗。

 

就在8月16日,开拓药业PD-L1/TGF-β双抗GT90008临床申请获NMPA受理,成为国内受理临床的第9款PD-L1/TGF-β-β双抗。

 

看得出来,虽然默克的PD-L1/TGF-β接连失败,但国内药企对于PD-L1/TGF-β热情不减。

 

毕竟挑战往往与机遇并存,虽然伴随着M7824出师不利,PD-L1/TGFβ失败的几率大大提升,但从另一个层面看,目前市场尚未有踏足者,那么对药企来说这也许是一个实现弯道超车的好机会。

 

借默克的失败经历,倘若能适时进行战略调整,那么也有可能做成first in class。

 

在靶点同质化严重、药物研发内卷的情况下,这一片蓝海显得格外珍贵。

 

新药研发本就九死一生,所以即便面对这一线希望,不到最后一刻,药企不能放弃,也不愿放弃。

 

那么,国内药企的坚持能带来丰厚的回报吗?最终谁又将胜出呢?

 

 

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