ADC市场大爆发!科伦药业、恒瑞医药、荣昌生物……国内药企谁能笑到最后?

文/ 2021/08/20 11:54

一款国产创新药出海,最高价值多少?26亿美元,这是荣昌生物给出的答案。

 

日前,荣昌生物和西雅图基因达成合作,后者以2亿美元首付和24亿美元里程碑付款,获得荣昌生物旗下ADC药物除大中华区、亚洲(日本、新加坡除外)之外的全球商业化权益。

 

消息一出,瞬间引发市场热议。不过说实话,荣昌生物之所以能够刷新国产创新药license out记录,某种程度是因为站到了风口上。

 

放眼全球市场,一款ADC药物估值26亿美元只是小儿科:

 

2019年3月,阿斯利康引进第一三共的DS-8201,总交易价格接近70亿美金,首付款就达到13.5亿美元。这还不是最震撼的。

 

2020年9月,吉利德宣布收购收购ADC药物研发公司Immunomedics,给出的价格是210亿美金。

 

实际上,ADC药物不仅在海外是“网红”,国内也是如此。不仅是荣昌生物、科伦药业这类先驱,包括恒瑞医药也已经申报了5款ADC药物的研发,看起来对于这一领域势在必得。

 

看到这里,或许就有人要问了,ADC药物究竟有何魔力?接下来,让氨基君告诉你答案。

 

/ 01 /

穿越百年的生物导弹

 

一直以来,ADC药物有个彪悍的外号——“生物导弹”。这与其结构相关。

 

从结构来看,ADC的设计理念很简单,由单抗+连接子+小分子毒素三部分构成。单抗相当于导航系统,负责与肿瘤细胞上的特异性抗原结合;小分子毒素则是武器,负责释放毒性杀伤肿瘤细胞,彪悍称号由此而来。

 

在理想状态下,ADC的抗体部分会和肿瘤细胞表面的靶向抗原结合,接着肿瘤细胞膜开始将ADC药物吞入细胞内,这也就是我们所说的内吞作用。

 

紧接着执行下一步方案,释放毒素。在人体的细胞内存在着溶酶体,通过多种水解酶将内吞进细胞的物质进行水解。

 

对于ADC来说这种水解作用正中下怀,连接抗体和毒素细胞的连接子在细胞内被水解,开始释放出小分子的毒性药物,杀灭肿瘤细胞。

 

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同时小分子毒素还可以穿越细胞膜,到达周围肿瘤细胞,起到旁杀作用。从设计来看,ADC这枚导弹,显然能够发挥出更强的战斗力。

 

不过,知易行难。虽然ADC结构看似简单,但将理论知识付诸实践时才发现,在ADC制造过程中从单抗制备、连接子制备、小分子药物制备到ADC 偶联,每一步都面临着新的挑战。

 

ADC概念的提出可以追溯到1913年,免疫学之父Paul Ehrilich提出魔术子弹概念,为ADC的出现打下了理论基础,但碍于当时各项技术水平的限制,这一理念难以实现。

 

直到2000年第一款ADC药物Mylotarg获批,ADC药物才真正迈出了第一步。但是由于毒副作用太强,该款药物于2010年退市。

 

以第一代ADC药物Mylotarg为例,其在临床使用中出现了以下四点问题:

 

第一点,采用鼠源抗体,人体易产生免疫反应。

第二点,腙键连接子不稳定,导致脱靶现象严重。脱靶现象即ADC药物在到达靶细胞之前毒素就脱落,会对周围正常细胞造成伤害,产生较为严重的副作用。

第三点,随机偶联方式致药物抗体比不稳定。DAR(药物抗体比)即是每个抗体所携带药物的比例,这一比例不稳定也会对药效造成影响,使得治疗窗口较窄。

第四点,采用传统细胞毒性药物卡奇霉素,毒性降低。

 

BUG太多,第一代ADC药物就此退出历史舞台。但ADC的研制也并未因此而沉沦,许多药企仍在继续攻克难题。

 

面对这些问题,以T-DM1为代表的第二代药物进行了改良。使用了人源化抗体以减少免疫反应的发生、使用不可裂解的连接子避免了毒素脱靶、使用毒性更强的MMAE、MMAF毒性药物。但由于没有改变偶联方式,DAR不均的现象仍然存在,治疗窗口仍然比较窄。

 

显然,ADC药物的故事没有就此终止。以DS-8201为代表的第三代ADC,不仅给了这些问题一个更好的解决方案,也把ADC的研发带入了一个新的时代。

 

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DS-8201:改写ADC命运者

 

DS-8201对于ADC的小分子毒性药物和偶联方式均做了提高,使得整个药物相较于第二代ADC有了质的飞跃。

 

在小分子毒素方面,DS-8201选择创新的DNA拓扑异构酶抑制剂DXd,与微管抑制剂相比,其毒性更强,半衰期更短,也就意味着,毒素在人体内存留的时间会更短。

 

在困扰ADC已久的DAR不均问题上,DS-8201运用独特的疏水性连接子与半胱氨酸残基定点偶联技术,实现了最大载药量。

 

DS8201抗体中含有的4对链间二硫键,在还原剂作用下,暴露出8个具有亲核性能的巯基。接着与连接的反应基团偶联,形成DAR为8的ADC药物。

 

以往选择半胱氨酸残基偶联技术时,DAR大于4就会出现药物聚合,但DS-8201运用疏水性的酶促裂解四肽(GGFG)连接子,避免了这一问题的出现。使得DS-8201可以在DAR为8时仍然保持稳定,使得药物的稳定性提高,治疗窗拓宽。

 

通过这两方面的升级,DS-8201在临床实践中出现了不俗的表现。

 

在一项针对T-DM1耐药/难治性HER2阳性转移性乳腺癌患者的临床Ⅱ期试验中,DS-8201客观缓解率(ORR)为60.9%,中位缓解持续时间(DOR)为14.8个月,值得一提的是患者接受治疗的中位线数为6。

 

这一结果意味着对于接受过多线治疗且出现T-DM1耐药的乳腺癌患者,将会有新的药物可以使用。

 

8月9日第一三共宣布,在DS-8201与T-DM1进行的二线乳腺癌头对头临床试验中,DS-8201无进展生存期(PFS)数据优于T-DM1,总生存期(OS)数据虽尚未成熟,但已有明显趋势可击败T-DM1,Ⅲ期临床成功。

 

除乳腺癌外,对于胃癌,DS-8201的表现依旧犀利。在对HER2阳性晚期胃癌患者的一项Ⅱ期临床试验中,使用DS-8201的患者ORR为51%,PFS为5.6个月,而使用伊替立康或紫杉醇对照组的ORR为11.3%,PFS为3.5个月。

 

种种数据都表明,相比前几代ADC药物,大杀器DS-8201具有碾压性的优势。鉴于DS-8201如此优异的表现,不少药企纷纷投入其中。

 

/ 03 /

跃迁为Big-Pharma的财富密码

 

天下熙熙皆为利来,天下攘攘皆为利往。

 

仔细探究各大药企对ADC研发热情的缘由,背后蕴藏的巨大利润定是原因之一。

 

目前已上市的3款第三代ADC药物Polivy、Enhertu和Padcev在2020年均实现快速放量,分别实现收入1.69、3.91和2.22亿美元,同比增长231%、211%和111100%。

 

2020年全球ADC药物市场已增长至25.1亿美元,复合增速约为32.9%。预计2020-2025年ADC复合增速将超过50%。

 

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对于药企来说,掌握开发ADC的技术显然是至关紧要的。

 

ADC药物的增长空间可以用数字去衡量,但ADC平台所带来的收益则难以量化。甚至可以说未来谁能掌握ADC技术的平台,谁就能称霸市场。

 

ADC行业的特点在于,药企一旦掌握ADC制备过程中的核心技术,就可以搭建ADC技术平台。

 

我们在前面介绍了ADC的结构由抗体+连接子+毒素细胞组成。那么可以想象一下,在搭建好ADC技术平台后,对ADC的任何一个部分进行替换组合,都有可能组成一种新药。

 

单就靶点而言,当有多个可以选择的靶点时,就意味着,ADC药物未来适应症将进一步拓宽。

 

因此,拥有了ADC平台也就意味着对于ADC药物制备有了无限的可能,同时药企拓宽管线的效率也可以由此得到的提升。

 

想必对于这一点,第一三共的感受应该最强烈。

 

第一三共管线目前共包括7款ADC,涉及到HER2、Trop2、HER3、B7-H3、GPR20、CDH6、MUC17等7个靶点,适应症则布局于非小细胞肺癌、实体瘤、结直肠癌、肾细胞癌、卵巢癌等多个癌种。

 

通过在ADC结构的基础之上,替换不同的靶点,第一三共快速扩充了自己的管线,相信它已经初尝掌握ADC平台所带来的甜头。

 

实际上,掌握ADC开发技术的想象力,不止于此。

 

随着定点偶联技术的发展,ADC连接的毒素细胞也可以替换为抗生素、TLR激动剂、STING激动剂等等,未来ADC适应症将不仅限于癌症,还可扩展至免疫炎症等非癌适应症。

 

并且ADC制备十分复杂,涉及到单抗制备、连接子制备、小分子药物制备、ADC 偶联、纯化及成品生产等过程。一旦掌握ADC药物制备过程中的技术专利,则能为药企打造一条护城河。

 

仍以第一三共为例,根据专利信息,其开发了抗体偶联STING激动剂技术。我们有理由猜测第一三共正围绕着ADC下一盘大棋。

 

如今ADC市场和曾经的PD-1惊人的相似,参照PD-1时代的竞争局面,过去的PD-1凭借一己之力改变国内医药市场格局。

 

这样看来,抓住ADC药物发展机遇的药企,也很可能借此机会成为下一个Big-Pharma。ADC的未来如同星辰大海,这让药企们如何能不心动?

 

/ 04 /

国内药企谁能脱颖而出?

 

毫无疑问,面对这样一个充满巨大前景的药物,没有任何一家药企想错过这样一个机会。

 

为了拿到ADC市场的入场券,国内的医药公司也可谓是八仙过海各显神通,最终分化出了模仿、超越、创新三种不同格局。

 

模仿层面,例如国内典型的BAT8001(百奥泰)、TAA013(东曜药业)、SHR-A1811(恒瑞药业)从靶点到技术路径与T-DM1都别无二致。

 

但是T-DM1因为其自身的血液毒性和狭窄的治疗窗已经受人诟病。而这些药企在模仿的过程中,连同T-DM1的缺点也照搬无误,所以这部分药物注定难以超越T-DM1,甚至有些沦为me-worse。

 

以百奥泰生物的两款ADC药物BAT8001、BAT8003为例,其结构基本和TDM-1相差无几,因并未达到预设的优效目标,临床试验被叫停,最终以失败告终。

 

超越方面,有一类药企选择在第二代ADC药物T-DM1的基础上进行简单改造,但是由于并未对实质性问题做出改革方案,能做到T-DM1的me-too就已经很好了,再做到me-better实属难得。

 

典型的例子就是荣昌生物,通过对连接子和毒素进行改良,选择小适应症入手,成功成为首个上市的国产ADC。

 

创新领域,大家在跟随第三代ADC药物DS-8201的步伐,通过定点偶联技术的改进来解决ADC药物治疗窗窄的问题。

 

例如科伦药业的A166,其采用了新型细胞毒性药物Duo-5,并且实现定点偶联,其临床剂量已经爬坡到6mg/kg,突破了ADC药物治疗窗窄的问题。

 

虽然目前获批国产ADC药物仅荣昌生物一家,但通过药企对ADC布局的分析,不难猜出,未来ADC赛道内卷的程度将不亚于PD-1,如果仅凭单一的模仿已经很难从ADC市场分一杯羹。

 

未来想从一众药企中脱颖而出,要么通过创新解决药物痛点,要么选择差异化布局在时间上取得先发优势。

 

ADC药物的痛点不用多说,治疗窗狭窄、毒副作用较强,目前仍然没有完美的解决方案。未来哪家药企能更好解决这些问题,那么哪家药企就能在ADC行业拥有一席之地。

 

不过对于药企来说,想要去解决一款药物的痛点并非易事,很可能投入大量时间和金钱,最后还落得竹篮打水一场空,因而me-too或me-better往往最为多见。

 

对于这类药企来说,选择不同靶点和不同适应症,差异化竞争来取得一席之地或为最佳方案。

 

荣昌生物就是一个很好的例子,通过小适应症入手,率先获批上市,取得了不错的成绩。

 

不得不说,药物的研发过程中,努力固然重要,但策略的选择也必不可少。

 

不过,随着ADC赛道逐渐拥挤,前有T-DM1占据半壁江山,后有大杀器DS-8201蠢蠢欲动,后续玩家再想如荣昌生物一样就难了。

 

那么,未来谁能穿过层层包围成为下一个大杀器?

 

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