RNAi药物正在掀起一场“边缘革命”

文/ 2021/07/30 11:20

突如其来的疫情搞火了疫苗这个赛道,现如今mRNA疫苗被市场一致认定为是效果最佳的疫苗产品,由此也让核酸药物成为市场宠儿。

 

以RNA为基础的疗法共可以分为几大类,分别为RNA干扰疗法(RNAi)、信使RNA疗法(mRNA)、反义寡核苷酸(AON)、小激活RNA疗法(saRNA)以及其他疗法。

 

除了爆火的mRNA赛道外,RNAi也曾经一度是巨头关注的焦点。这一疗法最早发明于1998年,由生物学家Andrew Fire和Craig Mello在《自然》杂志上发表。

 

他们首次利用双链RNA导入秀丽隐杆线虫细胞中,并发现双链RNA能够更高效的阻断相关基因的表达,从而达到沉默治病基因表达的功效。

 

从理论上看,只要掌握致病蛋白的基因编发序列,就能设计出相应的RNA双链,RNAi就可以靶向沉默这个蛋白的产生过程。对于很多罕见病和疑难病,RNAi疗法有着天然的适应性。

 

针对这一新兴疗法,罗氏、辉瑞、雅培和默克都曾在21世纪初投入大量资金进行布局,但由于RNA很容易被降解,相关药物的早期临床试验并不尽如人意,短时间内很难顺利商业化,因此巨头们纷纷止损退出,导致RNAi疗法成为资本弃子。

 

直至2018年Alnylam公司取得突破性进展后,RNAi疗法才逐渐又被市场所关注。随着国内创新浪潮持续推进,不少国内公司也是纷纷入局RNAi疗法。不难预见,这批公司将会密集的出现在资本市场。

 

7月15日,研发RNAi疗法的圣诺制药向港交所主板递交招股书,有望成小核酸药物第一股。目前,圣诺制药尚未有一款产品成功商业化。在资本市场占得先机的圣诺制药,接下来会有何表现呢?

 

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悄然兴起的“边缘革命”

 

在经济学中,产业变革存在两种改革方式:一种是由核心企业发起,行业自上而下的改革;另外一种则是由不起眼的草根企业推动,行业自下而上的变革。

 

不同于传统的变革方式,由草根企业推动的变革更具有创新性,他们往往在技术上实现全面突破,而后核心企业才被迫跟随。第二种变革方式被业界称为“边缘革命”。

 

当行业集中度很高,龙头公司处于养尊处优的地位,那么也就意味着一场变革即将开始。回溯过去几次产业变革,传统龙头都是受冲击的一方,而率先发起产业迭代的破局者则既有可能成为新的龙头,这就是“边缘革命”给产业带来的改变。

 

如今,一场“边缘革命”正在RNAi行业中悄然展开。在大资本纷纷放弃RNAi赛道的时候,其实也正意味着这里存在着机会。更少的竞争让参与企业能够潜心专业研究,名不见经传的Alnylam公司就是在这样的情况下实现技术飞跃。

 

2018年, Alnylam公司“意外”成为RNAi药物第一人:该公司研发的hATTR 淀粉样变性伴多发性神经病治疗药物ONPATTRO,成为第一款FDA批准上市的RNAi药物。

 

Alnylam的成功,让RNAi药物再一次成为焦点。2020年,黑石集团与Alnylam公司达成20亿美元战略融资合作,将用于RNAi行业的研发,这也是生物技术公司有史以来最大规模的一次私人融资之一。

 

从被资本抛弃,到重新成为市场热点,RNAi行业的核心关键在于由企业将这种看似天马行空的疗法真实落地。那么,此前究竟是何原因阻碍巨头们始终无法突破呢?这要从RNAi疗法的机制说起。

 

从机理来看,RNA疗法可以分为快速扩增和破坏性两大部分,分别对应mRNA疗法和RNAi疗法。

 

mRNA疗法是通过将mRNA运送至细胞,借助宿主细胞的蛋白质合成机制进行翻译表达,所翻译表达的蛋白产物经过转录后修饰,在宿主细胞内发挥作用或者进入细胞的自分泌、旁分泌或内分泌途径发挥作用,从而达到治疗疾病的目的。

 

不同于mRNA疗法做加法,RNAi疗法实际是在做减法,通过双链RNA中的siRNA抑制因子令疾病编码代蛋白质的基因沉默,从而避免疾病相关蛋白质的生成。

 

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理性分析,RNAi疗法充满极大的吸引力,与其他小分子疗法相比,RNAi疗法具有五大优势:广泛的可成药靶点、精准及个性化的疗法、安全性高、效果持久、开发成本低。

 

但同时,RNAi疗法也存在最为致命的问题,那就是始终无法实现将siRNA分子顺利递送至靶组织细胞。

 

裸露的RNAi触发器官容易被核酸酶降解且能激活免疫系统,因太大且带负电荷而无法被洞穿细胞膜,这个问题导致其始终未能实现大规模的临床成功。

 

也就是说,RNAi疗法最核心的难题在于,药企无法将siRNA运送到靶细胞内,不能达到目的地,再好的本领也无处施展,因此递送系统就成为了关键之中的关键。

 

无论是已经完成商业化的Alnylam公司,还是即将上市的圣诺制药,都是将递送系统平台当成研发的重点。长远而言,递送平台将决定RNAi疗法的商业格局。

 

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递送平台之争

 

毫不夸张的说,RNAi疗法大战,谁能研发出效果更佳的递送平台,谁就能收割市场。

 

复盘RNAi疗法发展,每一次的重大突破都发生在递送平台上面。2018年,RNAi疗法能够从梦想照进现实,正是得益于递送平台的突破。

 

Patisiran是依托脂质纳米粒(LNP)的一款小核酸药物。可离子化脂质体等在酸性环境下带正电荷,而核酸药物带负电荷,因此可实现对小核酸药物的负载。药物经静脉输液给药后富集于肝组织,并进入肝实质细胞,实现递送。

 

LNP的成功也不让人意外。用于siRNA之前,脂质体作为基 DNA的药物递送载体被研究数十年。

 

虽然LNP也让RNA走上台前,但RNA药物递送系统的“革命”远未结束。LNP递送平台本身也存在诸多缺点,例如靶向性低,容易被降解以及生产工艺复杂等问题。

 

2019年11月,Alnylam公司完成递送管线迭代,推出首款基于GalNAc RNAi递送平台的药品GIVLAARI。

 

GalNAc RNAi递送平台利用了人体蛋白的靶向功能。GalNAc的天然受体在肝实质细胞高表达。基于此,可将GalNAc与siRNA分子结合。

 

改造后的GalNAc小核酸缀合物经皮下给药后,经吸收转运到肝组织,被GalNAc 蛋白受体识别后,可将药物“吞噬”,实现精准递送。

 

正因此,GalNAc RNAi平台递送效率更高,副作用更少,复制更简单,基本解决了RNAi药物早期脱靶效应严重,稳定性差的问题。

 

截至目前,屡次完成递送平台革新的Alnylam公司,几乎狂揽全球所有的RNAi疗法收入。

 

尽管如此,这并不意味着其他企业已经没有机会。无论是LNP平台还是GalNAc RNAi平台,都不完美。

 

LNP平台的缺点上文已经提及,GalNAc RNAi递送平台只能将siRNA送入肝细胞,大幅降低了GalNAc RNAi的适用性。

 

这就给市场留下了很大的空间。谁能打造一款效果更佳的递送平台,依然能够后来居上。对此,圣诺制药也有自己想法。

 

目前,圣诺制药的产品所采用的既不是LNP平台,也不是GalNAc RNAi平台,而是多肽纳米颗粒导入系统(PNP)。

 

PNP递送平台基于一种天然可降解的多肽分子组氨酸-赖氨酸(HK)聚合物。纳米粒子理论上可以捕获多个RNA分子,因此可以一药多用。

 

据招股书,圣诺制药目前的拳头产品STP705,正是搭载PNP递送平台,可以同时靶向TGF-β1/COX-2两个靶点。

 

除PNP递送平台外,圣诺制药也在研制GalNAc RNAi递送平台,希望实现更高效率的特定递送。

 

眼下,正是带着“双平台”,圣诺制药将和港股投资者“见面”。

 

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时间才能给出的答案

 

逻辑上看,先进的递送平台能够将RNAi触发器递送至更多靶点,进一步实现对更多疾病的治疗,尤其是很多暂时无药可医的疑难病症,这正是RNAi治疗的核心投资逻辑之一。

 

据灼识咨询数据,未来十年罕见病将是RNAi疗法发展的重心,至2030年RNAi疗法市场规模将达到208.72亿美元,未来十年的平均年化复合增长率接近50%,而其中超过一般的市场份额是由罕见病组成。

 

对于参与其中的biotech们来说,想象空间无疑是巨大的。尤其是当下像Alnylam这样的巨头,涉猎范围还很局限。

 

从圣诺制药管线来看,公司梦想不小,一共有17款在研药物,涉及适应症极其广泛。

 

据招股书披露,圣诺制药目前的拳头产品STP705,将应用于非黑色素瘤皮肤癌、皮肤纤维化、肝癌等疾病的研究。

 

STP705的下一代产品STP707,将搭载改良后的PNP递送平台。虽然同样是TGF-β1/COX-2的双靶点,但适用症却增加至通过静脉给药治疗肝癌、多发性实体瘤、肝纤维化以及肺癌和肺纤维化治疗。

 

除此之外,公司还拥有18款在研候选药物,将涵盖流感、乙肝、HPV、心脏代谢疾病、胰腺癌、结肠癌等疾病。

 

 

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当然,梦想再大,也需要用实力说话。不可否认的是,看似“深厚”的管线,大部分都还处于早期阶段。其中,进展最快的STP705产品,目前也就处于临床二期阶段。

 

即便圣诺制药布局领域不少是罕见病,仅有临床二期数据也能快速上市。但前提,依然是有充分以及良好的临床数据。这也意味着,圣诺制药的产品距离成功,依然还有变数。

 

固然赛道火热,但回归投资层面,圣诺制药的未来价值,将受三重因素决定:递送管线的研发进度、适用症的覆盖进度、资本对于这一赛道的关注度。

 

过去几十年,小核酸药物的研发时好时坏,在曲折中发展。圣诺制药的未来将如何发展,静待时间给出答案。

 

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