“KO争锋” | PD-1千亿市场大决战,O药落败启示录

文/氨基财经 蔡品件 2021/03/01 11:00

医药研发,只有“不确定性”才是确定性事件。

2014年, PD-1市场最关键的战役——肺癌一线疗法争夺战拉开序幕。故事的主角,便是大名鼎鼎的K药、O药。

当时,PD-1市场格局虽然O药领跑,K药跟随,但竞争才刚刚开始。在肿瘤领域,得肺癌者得天下。不管是K药还是O药,当时都还未攻克制高点——肺癌一线疗法。

在这场战役中,O药可谓是“痛下杀手”,临床实验入组患者标准远低于K药。一旦临床结果出色,K药可能永无翻身之日。

遗憾的是,O药为自己的“过度自信”付出了代价,临床失败,胜利的天平倾向了K药。K药稳扎稳打,临床成功后,不断将患者覆盖范围扩大,渐渐让O药追赶无望。

2016年,O药销售额接近K药3倍;2020年,K药销售额接近150亿美金,是O药销售额的2倍。从规模来看,K药的领先优势,要比2016年的O药更大。

O药拿到一手好牌却打烂,只能说时也命也。不过,这也直接指向了药企的临床能力。

如果入组患者群体保守一点,O药在肺癌一线疗法,不一定会失败,如今的PD-1之王也不一定是K药。

在临床转化环节,效率与策略的正确与否,最终决定一个药品的上市进度与最终商业价值的大小。

这,也是O药“落败”带给国内创新药最大的启示。

 

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碾压K药的王者


在PD-1上市销售之初,O药才是绝对王者。

这不仅体现在获批时间方面。2014年7月,O药率先在日本获批,用于治疗黑色素瘤,成为全球第一个获批的PD-1抑制剂。

在销售额数据方面,O药更是遥遥领先。2016年,K药销售额为14.02亿美元,而O药销售额达37.74亿美元,超过K药近2倍。

如果看市场占有率,你更能感受到K药被O药碾压的窒息感。

根据百时美施贵宝电话会议,2016年末,O药在欧洲的市占率超过60%,各别国家甚至达到80%;即便美国,也是O药的大本营,市占率接近70%。

O药在当时一骑绝尘并不奇怪。不仅临床研究领先,其适应症也明显多于K药。

PD-1专利由日本小野制药所有,2005年小野制药和美国生物科技公司Medarex共同研发,Medarex拥有北美地区商业化权益。

2008年,两家公司便已证实了PD-1产品在多个肿瘤中,具有治疗作用,并确定了PD-1产品的临床使用剂量。

2009年,百时美施宝贵28亿美元收购了Medarex。由于PD-1临床数据出色,百时美施贵宝随后于2011年拿下欧洲和中国地区的商业化权益。

而默沙东通过并购,在2009年便获得了K药的所有权,早期公司并不重视。2010年,在得知百时美施贵宝PD-1产品临床数据不错的情况下,默沙东才押注PD-1研究。

K药通过“搏命式偷袭”,才在美国市场占得上市先机。正常情况下,临床一期试验规模仅有数十人,而K药在黑色素瘤临床一期规模超1000人。

最终,凭借临床一期数据于2014年9月率先上市,O药则于12月才获批上市,用于黑色素瘤治疗。

尽管K药在美国市场占得先机,但在临床适应症研发速度和广度,K药均不如O药。

截至2016年中,O药已经在黑色素瘤、头颈癌、肺癌、肾癌等多个癌种领域获批,而K药仅在黑色素瘤和肺癌两个领域获批;

临床方面,O药当时有近20个临床进入三期阶段,K药则只有10个左右,并且大部分速度还要落后于O药。

对创新药来说,在不能证明疗效突出的情况下,先发优势尤其重要,毕竟可以在第一时间占领医生“心智”。

当时还有不少人认为,PD-1的战争已经结束了,O药凭借先发优势,将坐拥庞大的市场。

然而,医药研发,只有“不确定性”才是确定性事件。就在O药高歌猛进之时,转折点悄悄来临。

 

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“将军”K药反被“将”


PD-1市场之争,核心在于获批的适应症。对K药和O药来说,“天王山”之战是非小细胞肺癌的一线疗法。

一直以来,在肿瘤领域,有“得肺癌者得天下”的说法。肺癌是全球最大的癌种,每年因肺癌死亡人数大约为150万人。非小细胞肺癌则是最常见的肺癌类型,大约占全部肺癌人数的85%。

早在2016年,K药和O药均已获批用于治疗非小细胞肺癌,但都只是二线疗法,也就是在一线疗法治疗失效后,才被用于治疗患者的药物。这无疑会让其受众狭窄许多。

但即便如此,肺癌也已成为PD-1产品的主要销售领域。2016年四季度,O药美国肺癌适应症收入,约占总收入的60%。

若能率先成为该领域患者治疗的第一选择,必然能让销售额直线上升。在该领域的竞争,O药依然领先。

2014年1月22日,百时美施贵宝正式开启了O药用于非小细胞肺癌一线治疗的三期研究,代号为CheckMate 026。

4个月后,默沙东才开始启动K药用于非小细胞肺癌一线的三期研究,代号为KEYNOTE -024。

从临床设计来看,O药的目标很明确,希望能拿下更大的市场,直接“KO”默沙东。

对比来看,CheckMate 026患者组PD-L1表达阳性比例设置极低,其选取的标准是PD-L1≥ 5%,而K药KEYNOTE-024患者入组标准,PD-L1≥50%。两者相差10倍。

靶向药物,能否起作用,是否有相应的靶点很关键。PD-1抑制剂,主要与肿瘤表面的PD-L1结合,所以疗效与PD-L1表达量,有很大关系。

当然,PD-L1检测结果受多种因素影响,并不意味着PD-L1阴性的患者没有疗效,但PD-L1高表达的患者,成功概率更高。

这一点,O药已经在代号名为CheckMate-012的一二期临床中得到验证。根据CheckMate-012结果,在PD-L1表达量小于1、大于1、大于等于50%的三个组别中,O药单药治疗非小细胞肺癌的客观缓解率为14%、28%、50%。

除此之外,KEYNOTE-024相较于CheckMate026,入组标准和排除标准都要严格许多。

入组标准方面,KEYNOTE-024预期寿命至少3个月、器官功能正常等7项身体指标;而CheckMate026则只有“无先前的全身性抗癌治疗”这一硬性指标;

排除标准方面,KEYNOTE-024有17种疾病等因素的排除入组标准;CheckMate026只有5种。

O药设置的低标准,使其市场空间远远大于K药。当然,必然也会使得临床难度大幅增加,也算是一种带有风险的狙击猎杀行动。

但从此前的数据来看,O药成功的概率不小。此前开展的二线治疗非小细胞肺癌的临床显示,PD-L1≥ 5%的患者疗效普遍不错。

一旦O药大获成功,K药大概率将彻底失去逆袭的可能。不过,这一次幸运之神眷顾的是默沙东。

2016年6月,默沙东率先公布KEYNOTE-024达临床终点;而百时美施贵宝则在8月份意外爆冷,宣布CheckMate026 III期研究未达临床终点。

受该消息影响,百时美施贵宝市值一时间蒸发上百亿美金。K药也就此开启反超之路。

 

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K药逆袭,O药落败


在肺癌一线治疗领域败北,是O药的“滑铁卢”。

2017年,K药销售额达38.09亿美元,增长24亿美元,而O药仅增长12亿美元,销售额为49.48亿美元,领先优势逐渐缩小。

2018年,K药销售额正式反超O药,K药销售额71.71亿美元,而O药仅有67.35亿美元。

根据默沙东电话会议,K药的强劲增长,正是由肺癌领域贡献。2017年,K药在美国的收入中,有55%来自肺癌领域,2018年这一比例则达70%左右。凭借肺癌一线疗法,K药成功逆袭。近两年,PD-1市场的最大故事,也莫过于此。

尽管O药目前仍是全球最具竞争力的PD-1之一,2020年,百时美施贵宝O药收入69.92亿美元,稳坐全球PD-1老二的宝座。

但是,O药与K药的差距正被逐渐拉大。2020年,K药销售额已达143亿美元,超过O药一倍。O药虽已通过联合Y药,获批肺癌一线疗法,但失去先发优势,疗效优势也不明显,使其追赶K药的难度越来越大。

这背后,不能完全说是CheckMate026临床设计的锅,但又与之密切相关。

从这个角度来说,一款新药的研发,“临床能力”同样不容忽视。毕竟,O药正是因为该临床,高开低走;而反观K药,则是凭借出色的临床能力,低开高走。

正如上文所说,K药在美国率先上市,正是凭借艺高人胆大,在黑色素瘤一期临床直接开展超过1000人的临床,实现弯道超车。

而在肺癌一线治疗领域,K药则是先稳扎稳打,拿到入场门票,随后开始扩展。2019年4月,K药一线治疗非小细胞癌领域,扩展到PD-L1≥1%的患者群体,进一步巩固了在该领域的竞争优势。

这背后,你不得不对默沙东的临床能力,拍手叫绝。

实际上,对国内投资者来说,创新药企的临床能力,同样不可忽视。

毕竟,临床能力是一门科学。不仅是不同的药物之间,即便是相同药物、不同适应症之间,临床设计都千差万别。对药企来说,这需要足够多的经验。

毫不夸张地说,这是国内不少药企,所欠缺的。毕竟,国内药企主要以“仿制”、“跟随”为主,药物从研发到上市,照抄便是。

但就当下创新环境而言,药企的临床设计能力,已经越来越重要。一个优秀的临床团队,往往能够事半功倍;但有的临床团队,却可能是事倍功半。

这不仅体现在“K、O”争锋的过程中,此前在ADC领域失利的百奥泰,也把锅甩给了临床设计。

虽然事实究竟如何无从考证,但毋庸置疑的是,临床转化环节效率,临床策略的高低,最终决定一款新药的上市进度及最终商业价值的大小。

这,也将直接影响药企最终的估值。

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