泽璟制药:赶上时代红利,输给“拖延症”

文/读懂财经 2020/12/30 19:56 公司

越来越多药企、资本投身创新药事业,推动着创新药的发展进步,但并非所有药企都能脱颖而出。

这是最好的时代,也是最坏的时代。

越来越多药企、资本投身创新药事业,推动着创新药的发展进步,但并非所有药企都能脱颖而出。

进入创新大比拼后,竞争愈发激烈,速度/效率就显得尤为重要。尤其是“me-too”玩家。

“Me-too”极其考验药企对时机的把握。该策略成功的核心是,在原研药专利到期、后续新机制药物上市之前获批,依靠低价优势争夺原研药的份额。

这不仅对研发速度有要求,更考验临床研究、临床数据分析和申报注册、商业化等多个环节,每个环节都事关成败。

天下武功唯快不破。任何一个环节拖沓,都足以改变一款药、甚至一家公司的预期。科创板创新药排头兵泽璟制药,便是最好的例子。

 

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争夺肝癌市场

国内创新药浪潮,最早可以追溯至2010年前后。那时起,一批先知先觉的海龟博士们,陆续回国开始创业。比如,如今赫赫有名的百济神州(HK:06160)、信达生物(HK:01801)分别成立于2010年10月、2011年4月。

泽璟制药(SH:688266)也是最早的海龟派。公司董事长盛泽林博士,毕业于美国迈阿密大学药理学专业,2009年回国成立了泽璟制药,成立时间还要早于信达生物和百济神州。不过,从选择方向来说,泽璟制药并不算前沿。

根据招股书,尽管泽璟制药的管线看上去已经相对“豪华”,11 个在研药品、23个在研项目,涵盖肿瘤、自身免疫系统疾病,在肿瘤领域也布局了双抗这一当前比较热门的研究领域。

但从进度来看,公司进展较快的主要是氘代药物。这本质上是一种“me-too”战略,通过改同一类靶点原研药的分子式,进行“二次创新”。

氘代技术是突破化合物专利最简单的方式。简单来说,氘代技术是指将化合物分子中某个或某些C-H键中的氢原子,替换成氘原子。

泽璟制药的当家产品多纳非尼便是如此,在原研药索拉非尼的基础上进行改构,将其中一个甲基用氘甲代基来替代,从而规避“专利风险”。

虽说“me-too”策略距离真正的创新还有差距,但泽璟制药当时的选择并不差。2007年,索拉非尼在美国上市,开启了晚期肝癌分子靶向治疗的大门,之后便一直是晚期肝癌治疗的首选靶向药。

由于晚期肝细胞癌的高度异质性和肝癌治疗中有效生物标志物的缺乏,以及大多数患者发病时已处于肝癌局部晚期或发生转移,因此,晚期肝细胞癌的系统治疗药物发展缓慢。

2013年多纳非尼开始临床试验,即便是2016年,多纳非尼开始三期临床之时,肝癌一线治疗领域仍是蓝海。彼时,全球一线治疗肝癌的分子靶向药,依然只有索拉非尼一款。

直到2018年9月,全球第二款一线治疗晚期肝癌的分子靶向药仑伐替尼才获批国内上市。眼下火热的PD-1疗法,当时在肝癌领域也还指望不上。

而肝癌市场并不小。我国是乙肝高发国,乙肝又是肝癌的重要促因。这导致肝癌一直是我国排名靠前的癌种。

2019年,索拉非尼、仑伐替尼在国内的销售额合计超过22亿元。从这个角度来说,如果多纳非尼能够抢占先机上市,利用低价争夺市场,无疑有足够的想象空间。

这也是“me-too”的最大看点。不过,如果节奏拖沓,那就得另当别论了。

 

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科创板首秀竟遭“滑铁卢”

虽然科创板市场火热,但泽璟制药首秀却遭遇了“滑铁卢”。

根据申报资料,泽璟制药计划IPO融资23.84亿元。招股书显示,此次发行股数6000万股,预计占总股本25%,这意味着泽璟生物完成IPO后估值将达95亿元。

在申报科创板半年之前,公司完成pre-ipo轮1.55亿元融资,投后估值仅47亿元。通过火热的科创板,实现半年估值翻倍,也不是不可能。

但泽璟制药过于乐观了。根据最终定价结果,其发行后市值为81.02亿元,较预期缩水近15%。出现这种局面也不奇怪。

公司招股书披露的23条管线中,只有3个在研管线处于II/III期临床试验阶段。其中,离上市最近的是多纳非尼用于肝癌的一线疗法,及外用重组人凝血酶。

外用重组人凝血酶受限于价格因素,应用并不广泛,国内市场空间在5亿左右,并且竞争激烈。也就是说,多纳非尼是泽璟制药估值的关键。

2020年1月中旬,泽璟制药科创板IPO定价之际,多纳非尼刚刚完成临床三期试验,上市在即,但相较于3年前,肝癌市场早已不是蓝海。

索拉非尼的化合物专利保护至2020年1月到期。截至2019年6月30日,药监局网站公示信息显示,国内已有7家公司进行索拉非尼片仿制药人体生物等效性试验;今年8月,先后有两款索拉非尼片仿制药上市。

好在,泽璟制药还有“底牌”。在与索拉非尼的多中心二、三期临床研究中,多纳非尼治疗组的各项指标均稍稍优于索拉非尼组。

结果显示,多纳非尼治疗组总生存期为12.1个月,无进展生存期为3.7个月,客观缓解率4.6%,3级以上不良反应率为57.4%;索拉非尼组治疗组总生存期为10.3个月,无进展生存期为3.6个月,客观缓解率2.7%,3级以上不良反应率为67.5%。

不经意间,“me-too”成了“me-better”,这对泽璟制药来说,也算半个好消息。但这不足以让多纳非尼扭转局势。

实际上,除了仿制药之外,多纳非尼还面临仑伐替尼的冲击。后者不仅是肝癌一线治疗药物,还是公认的同类最佳,大有超越索拉非尼的势头。

2019年前三季度,索拉非尼全球销售额约41.8亿人民币,仑伐替尼则达46.2亿人民币。仑伐替尼在国内也大受欢迎。2018年9月,仑伐替尼在中国获批上市,2018年中国区销售收入1亿元,2019年高达8.53亿元。

更重要的是,仑伐替尼的专利也将于2021年10月到期,国内包括正大天晴等老牌劲旅正虎视眈眈。看到这里,你应该不难猜到,多纳非尼的想象空间需要打折扣。

 

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被时代“抛弃”的大写尴尬

“Me-too”玩法,对于时间窗口的把握极其重要。该策略的核心在于,在原研药专利到期、后续新机制药物上市之前获批,依靠低价优势争夺原研药的份额。

多纳非尼也是想打一个时间差,即在索拉非尼到期、后续新机制药物上市之前获批,吃下肝癌这个大市场的份额。但现状却是,不仅要面临索拉非尼仿制药的冲击,更要面临新一代疗法的打击。

抗血管小分子靶向药可以同肿瘤免疫疗法联用,从而达到更好的治疗效果,延长患者生存时间。这也是近年来在肿瘤领域主要的研究方向之一。PD-1联合各种“替尼”的联合疗法,便是如此。

在肝癌一线治疗领域,PD-(L)1+抗血管疗法也蓄势待发。这一点,泽璟制药在招股书也有所提及:

肿瘤免疫治药物与抗血管生成药物或多靶点靶向药物联合治疗晚期肝癌的早期临床试验,展现出较好的治疗效果,但是还需要大型确证性III期临床试验确认疗效。

翻译过来就是,疗效好我承认,但还要III期临床确认,而这需要时间。出乎泽璟制药意料的是,这一天会来得这么快。

罗氏的“阿替利珠+贝伐珠”的疗法,已成功击溃索拉非尼。在头对头临床试验中,前者相比索拉非尼,显著延长了中国患者的总生存期(未成熟VS 11.4个月),使死亡风险降低56%,疾病恶化风险降低40%,显著延长了患者无进展生存期(5.7个月VS 3.2个月)。

今年1月,罗氏“阿替利珠+贝伐珠”治疗肝癌一线疗法在国内的上市申请,获药监局受理,并于2月底被授予优先审评资格。

如果说罗氏“阿替利珠+贝伐珠”,可能存在定价不太友好的问题,那信达生物的类似疗法,显然不存在这个问题。

9月28日,信达生物宣布,其PD-1信迪利单抗联合贝伐珠类似药达攸同用于晚期肝癌一线治疗的多中心III期临床研究达到主要研究终点。

从临床进度来看,信达生物“PD-1+贝伐珠”疗法,也仅比多纳非尼肝癌一线疗法慢了半年左右。

目前,信迪利单抗已进入医保,而达攸同由于入局者较多,未来大幅降价也是大概率事件。这也意味着,作为新一代疗法,“PD-1+贝伐珠”用于肝癌一线治疗的费用,可能并不会高出多纳非尼太多。

多纳非尼正在被时代抛在身后,出场就过时,有投资者甚至将其称为落后生产力。

眼下的局面,泽璟制药很清楚,上市后也选择与君实、基石药业合作,开展PD-1+多纳非尼的联合疗法。但按照计划,最快也要2023年达到III期临床。届时,还有多少市场空间留给它?

说白了,“me-too”不是问题,但“me-too”做得慢,就是大问题。

 

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“拖延症”的锅?

多纳非尼高开低走,核心在于泽璟制药的节奏,过于拖沓。

12月11日,泽璟制药收到CDE签发的关于多纳非尼原料药和片剂的《补充资料通知》,公司需向CDE递交研究资料说明及补充资料。多纳非尼最终获批,最快也要在2021年一季度。

若2021年一季度获批,这意味着,从临床结束到获批,泽璟制药用时超过一年,从开展三期临床到获批上市历时接近5年。

作为对比,我们可以观察近几年类似的国产小分子靶向药物的审批时间。正大天晴的安罗替尼,从首次批准适应症的一期试验到药物获批历时7年,具体到三期试验至最终获批,仅用3年时间。

恒瑞医药(SH:600276)治疗乳腺癌的重磅新药吡咯替尼,一期试验到药物获批仅用4年,而三期到最终获批只用了2年时间。

你可能会说,这些都是老牌药企,新兴药企和它们不可同日而语。但同样作为新生代药企的艾力斯(SH:688578),其核心产品伏美替尼2016年9月获得临床批件,2019年11月便提交了上市申请。

固然,不同新药直接对比会存在一定差异,安罗替尼、呋喹替尼由于首次批准适应症为三线治疗,吡咯替尼为二线治疗,皆为安慰剂对照试验,治疗窗较短,临床试验流程相对更快。吡咯替尼通过有条件批准获批,即获批时仍未完成临床三期实验。

但作为头对头对比索拉非尼的信达生物,三期临床从开始到结束,也仅用时2年,而泽璟制药用时近4年。

当然,拖延只是表象上的,究竟发生了什么,或许还有其他讲究。但实际上,泽璟制药的“拖延症”,不仅出现在多纳非尼身上。

今年3月份,公司盐酸杰克替尼片IND获批,可以开展II期中重度特应性皮炎临床试验。这也其另一款拳头产品。但直到10月14日,该临床试验首例患者才入组,至今仅招募2例患者。

显然,节奏拖沓,不应该简单用“陌生”、不熟练来解释。

天下武功唯快不破。创新药涉及作用靶点、药物分子结构、临床前研究、临床数据和申报注册、商业化等多个环节,每个环节都事关成败。

对泽璟制药来说,要想证明自己,“拖延症”是必须要解决的问题。

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