​中国创新药企业,最终靠什么取胜?

文/读懂财经 夏益军 2020/06/03 20:11 神州细胞

即将登陆科创板的神州细胞,给了我们一个很好的观察窗口。

过去五年,以多个PD1抗体上市为标志,叠加一系列利好创新药政策的出台,国内创新药市场迎来彻底爆发。与此同时,资本也不断涌入这个领域。2013年到2018年上半年,创新药领域累计融资486亿元,参投机构646家。

在这个阶段,所有人考虑的首要因素是,完成生物药的从无到有,尽快推动其上市,而对产品上市后的长期竞争力并未太多关注。

这也并非没有道理。一方面,与化药不同,即便是竞争激烈的生物类似药,最终真正能做出来的厂家并不会像看上去那么多,因此竞争格局比起化药要好得多;另一方面,在产品上市后,前期投资者可以实现退出,长期竞争更多应该是企业家该思考的问题。

如今,豪华的创始团队、强大的资本投入、热门靶点堆积的产品管线,已经成为创新药企的“标配”。但拨开表面繁华,一切真的如此简单吗?

要知道,我国生命科学基础研究水平离国际先进水平尚有相当距离,创新药又存在长周期、高投入、高风险的特征,国内所谓的“创新药”还欠缺足够的基础研究、技术和工艺的积累,资本投入的时间还很短,我们离真正的创新还很远。

换句话说,在发展初期且强创新驱动的生物药领域,创新药企的格局并不如表面上那般稳固。

在当下环境下,国内的创新药企业们,最终靠什么在市场取胜?如何透过产品管线去看待创新药企业的长期竞争力,值得所有创新药投资人在简单的“快速推出产品”逻辑之外进行深思。

即将登陆科创板的神州细胞,给了我们一个很好的观察窗口。

 

/ 01 /

中国创新药企业,最终靠什么取胜?


众所周知,创新药是强创新驱动的行业,投入多、周期长、风险大。因此,研发能力(主要是first-in-class的创新靶点的研发能力)往往是投资医药行业中最关键的要素。

这个逻辑放在成熟市场,没什么问题。但考虑到当下国内生物药行业远远落后于欧美日发达国家,新靶点的研发能力显然不是行业竞争的唯一答案。

一个很重要的原因是,由于缺乏基础理论的积累,国内所谓的“创新药“离真正的创新还很远。在生物药领域,创新药也是分三六九等的。总体来说,大致可以分为三种:Me too、Me better以及First-in-Class(首创新药)。

所谓Me too,可以理解为“高端山寨”。举个例子,两者类似于Dota和英雄联盟的区别。英雄联盟就是Dota的Me too。2个不同的游戏,但是都是MOBA类型。Me better更偏向于性能比原研药存在一定优势。准确来讲,只有First-in-Class才是真正意义上的创新药。

通常,在一款First-in-Class创新药研发前,需要进行大量的基础研究工作,比如潜在靶点发现、化合物筛选。整个过程需要花费的时间,远远超过你的想象。

举个例子,比如质子泵这一靶点最早于1967年被瑞典科学家Ivan发现,第一款质子泵抑制剂奥美拉唑1988年才面世。也就是说,从靶点发现到最终成药,前后花了超过20年。

某种程度上说,大量基础研究工作,才是创新药研发的基础。在成熟市场,这样的基础投入更多来自于大学、政府等非盈利机构。由于各种各样的原因,目前国内在基础科研上仍然较为落后,和国外还有较大差距,绝大部分创新药也自然谈不上做真正的创新。

从这个角度上说,目前我国创新药行业仍处于“拿来主义”阶段。当然,这是行业发展必经的阶段,无可厚非。但是从研发角度看,缺乏开创性的创新、同质化竞争也给生物药公司们带来了极大的不确定性。

一方面,国内生物药企做的都是Fast Follower(快速跟随者),这也带来了PD1的繁荣。但问题在于,像PD1这种容易成药的靶点少之又少,下一个类似靶点又不知道在哪里,类似的繁荣局面很难继续复制。

另一方面,当下一些创新药希望基于现有靶点做me better,即开发安全性、疗效更佳的同类药品。但问题在于,me better创新药需要验证比国外上市的原研生物药更好,同样是一件难度很大的事情。

比如国内上市的PD1产品,如果无法通过临床验证相比国外PD1抗体K药、O药的优势,更多应被视为一种me too产品(甚至是me worse产品)。

从这个角度来说,国内PD1产品遍地开花的局面,能否被视为中国创新药企业的异军突起、能否证明中国具备了与欧美同等或接近的生物药研发实力,还需要更多产品、更扎实的数据、以及更长时间的观察来验证。

很多人把当下的中国医药行业,比作20世纪初的互联网。过去二十年,在资本的扶持下,中国的互联网行业坐上时光机,阿里、腾讯也在这波浪潮下相继从小作坊成长为全球巨头。

某种程度上说,现在医药领域确实也在重复这一过程。但不同的是,医药领域的时光机不是简单地将商业模式copy to China,而是通过创新完成产业升级,从模仿到跟随,最终与欧美同台竞争。

这背后隐藏着一个更大的行业命题:站在当下,国内的创新药企业们,最终靠什么在市场取胜?

从这个角度上说,在这个阶段,决定一家创新药企业的未来,除了产品和技术,更重要的是领先于同行的洞察。相比绝大部分创新药公司集中于抗体产品、全力推进产品上市速度,神州细胞做了一些很有意思的选择。

 

/ 02 /

如何看待神州细胞的“工艺+研发”战略?


与行业绝大部分玩家全力押注产品上市速度不同,出于对后续市场竞争的考虑,神州细胞“不以追求研发速度为首要目标”,并采取了“工艺+研发”双轮驱动的打法。

在给上市委的回复中,神州细胞提到:

“(1)针对无分子专利保护、按法规要求以新药审评并在生产方面具有一定挑战性的品种,发行人拟通过工艺方面的创新以获取竞争优势,例如 SCT800和SCT1000;

(2)针对存在巨大市场未满足需求,以降低价格减轻医保和患者负担、提高可及性和临床渗透率为主要目标的品种,发行人拟通过提升生产规模、控制生产成本参与市场竞争,例如 SCT400、SCT510 和SCT630。”

从回复内容中,我们可以看到,很多产品未来的市场竞争,将围绕以工艺能力基础的的生产能力、价格和成本展开,因此生产工艺尤为重要。

有意思的是,除神州细胞外,目前上市的创新药企业鲜有提及产品生产工艺,更不要说将其视为最主要的竞争战略。而资本市场也不关心创新药企业的工艺能力。

之所以出现这样的原因,我们猜测有以下两个原因:一是生产工艺似乎是制造业该考虑的问题,而不是创新药企业应该考虑的问题(至少不是现阶段考虑的重点)。二是,生产工艺涉及到企业更多的know-how和敏感信息,缺乏行业参考依据,更无法在企业之间进行横向对比。

研发的重要性不用多说,那为什么工艺也会成为神州细胞的核心战略之一?说到这里,有必要介绍下生产工艺在生物药里的重要性。

首先,与传统的小分子药物(如化药)相比,生物药生产制备技术具有极大挑战性,生物药的生产工艺开发、中试放大和规模化生产均需要掌握一系列复杂的专有技术(Know-how),因此更需要长期的生产经验积累。

目前大分子生物药主流的生产方式是靠动物细胞,即从活体中产生,与化学合成物相比,天然存在不稳定性和工艺的复杂性。化药在我国的历史更长、研发和制造基础扎实,生产工艺极其成熟,但近些年的一致性评价反映,相当多化药企业及产品在生产工艺上并不过关。

相比较而言,更复杂、更短时间投入的生物药生产,到底在中国当前是什么状态,目前的生物药产品能否从产能、成本上解决目前生物药价格昂贵、渗透率低的问题,能否真正解决生物药的可及性问题,使低支付群体能用上生物药,还值得投资人和市场进一步探究。

其次,生物药生产工艺需要不断打磨,才能做到精益求精、质量与成本平衡。

经过过去三十年发展,生物药的生产从实验室的小规模生产,到生产车间的2000L一次性反应罐、到数千升乃至上万升的不锈钢反应罐,生物药企业掌握基础的大规模生产在国际上似乎不是什么秘密。

但由于国内生物药生产历史仍然较短,工艺方面的积累较为有限,即使国内目前领先的生物药企业,在大规模生产(主要是2000L一次性反应罐)方面,水平依旧参差不齐。

某种程度上说,如果不能解决生产工艺问题,不能提高产量、降低成本,从而实质性降低产品价格、完成充足供应,解决高端生物药的可及性问题将成为空中楼阁。

这也是为什么百济CEO会说,单抗产能在短期成为所有玩家的瓶颈。然而,单抗还是生物药中对生产要求相对较低的领域。在大分子蛋白药和重组疫苗领域,创新药企业将面临更为复杂的生产工艺、产能和成本挑战。

有人说,生产问题可以借用CDMO解决。但拉长周期看,以及从发达国家的成熟经验看,通过CDMO来解决生物药的大规模生产问题并不现实,原因是成本太高。

所以,你能看到无论是百济神州还是信达,乃至其他一些传统药企,都在纷纷建自己的生物药工厂,而不是外包给CMO。这些都是中国生物药行业特定发展阶段下的状态。

有关神州细胞工艺能力的信息,我们多少可以从招股书中窥视一二:

一是,在2000L生产规模上实现了多个产品的成功生产;二是,自制了多种高附加值的生产原材料;三是,在生产车间准备上,目前公司拥有合计规模12000L的生产线,并且准备建设更大规模生产线;四是,公司开发了重组八因子、14价HPV疫苗这些在工艺上公认高难度的产品。

当然,神州细胞的工艺与其创始人背景也有很大关系。

与很多创新药企业的创始人不同,神州细胞的创始人谢良志博士本身就是抗体和疫苗工艺的专家,也是业界知名的生产工艺大拿。加上公司十多年研发积累的团队和研发家底,在工艺上有这样的表现也不奇怪 。

说完工艺,我们再来看另一个“增长轮子”:研发。神州细胞在研发的看点主要集中在两个方面:

一是神州细胞通过长期的技术投入和摸索,有了一套完整的研发平台。而平台的存在,支撑了其产品线的广度。具体来看,神州细胞的产品线,涵盖蛋白药、抗体药和疫苗等领域。这样的产品广度,在国内并不多见。

拉长周期看,研发平台也能一定程度上增加研发成功率,提高研发效率,降低研发成本。

二是神州细胞的创新药研发均为自主研发,几乎所有研发工作都是自行完成。要知道,市场上有很多研发投入高的公司,在引进产品方面花费很多。

自主研发的优点体现在四个方面:1)极大降低研发成本,这也使得神州细胞的研发投入产出比非常高。2)培养和锻炼研发团队;3)掌握全流程研发技术,后续可以持续开发新产品;4)技术不依赖于其他公司或个别人,公司可以持续保持研发实力的稳定性。

总的来说,无论是研发能力,还是工艺优势,最终都会在神州细胞的产品端得到反映。那么,从产品布局看,神州细胞的机会到底如何呢?

 

/ 03 /

从产品布局,看神州细胞未来机会


神州细胞目前共有23个在研品种,接下来我们从产品结构、产品进度、产品策略以及拳头产品四个维度来观察其产品布局。

从产品结构看,神州细胞的产品线涵盖蛋白药、抗体药和疫苗等领域。这样的产品广度,给公司带来两个优势:

一方面,国内大多生物药企重点布局单抗领域,单说PD1这个药,就至少有超过20家公司在竞争。产品布局的广度,不仅能帮助神州细胞弱化单个领域激烈竞争带来不确定性,也能形成差异化竞争。

以重组蛋白药为例,全球销售额高达数百亿美金,是仅次于单抗药的第二大类别。但与单抗药相比,不仅玩家更少,且在各自治疗领域内替代产品较少,因此产生重磅炸弹的概率更高。

其次,多类别产品会存在“协同效应”,未来不排除通过多类型产品开发,提升对患者的服务和覆盖能力,提升公司的竞争力。

比如,神州细胞开发了重组八因子,应用于甲型血友病患者的治疗;罗氏于近年开发了艾美赛珠单抗,同样应用于该领域。考虑到公司具有单抗、双抗开发平台,未来不排除开发出类似抗体产品,提升在该疾病领域的竞争力。

从产品进度看,截至目前神州细胞还没有上市产品,在研产品管线包括21个创新药和2个生物类似药。

其中,1个产品的首轮上市申请获受理,1个产品的上市申请获受理,6个产品获准进入临床研究阶段,6个品种完成成药性评价进入临床前研究阶段,9个品种完成候选药物开发进入成药性评价阶段,还有多个靶点的药物处于候选药物发现和确认阶段。

按一个创新药研发周期10年计算,这样的产品进度,几乎可以确保神州细胞在未来5-10年源源不断推出产品。

再说产品策略,目前神州细胞的产品主要围绕两个逻辑:一是走工艺突破的道路,即通过工艺突破,建立极高产量、极低成本的优势,进而冲击原有市场的产品,并提高产品渗透率、做大蛋糕。二是走创新的道路,即独立研发出同类最佳或‘Me-better’潜质的新分子生物药。

其中,重组蛋白药SCT800(八因子)和疫苗药SCT1000(14价宫颈癌疫苗)分别是两个逻辑的代表产品。

SCT800 为第三代重组凝血八因子产品,拟用于治疗甲型血友病。目前我国血友病患者众多并且呈现持续增加趋势。2018 年,我国血友病患者人数增长至14万,预计至2023年和2030年,我国血友病患病人数将分别达到14.4万和14.6万。

但与此同时,我国血友病的治疗普及率却还处于低位。

2017年我国甲型血友病患者当中接受治疗的比例只有11.2%,国民人均凝血八因子消耗量仅有0.26IU,远低于发达国家和部分发展中国家的人均凝血八因子消耗量。据推算,我国每年需要53.5亿IU凝血八因子才能满足按需治疗的需求。

目前国内市场上有凝血八因子和重组凝血八因子两大类产品,相比于从血液中直接提取的凝血八因子,重组凝血八因子的安全性更佳,但由于生产难度高,价格也比较贵。目前国内上市的重组凝血八因子都是进口产品。

神州细胞的SCT800成功上市后有望打破外企垄断局面,以显著低于现有进口重组八因子价格为甲型血友病患者提供治疗方案。而公司打破价格限制的方式正是通过工艺改良,完成产能扩张。

从数据上看,SCT800的一条2*2000L生产线理论年产能达100亿IU,接近2017年全球市场的供应量,将大大充实中国市场的产品供应(中国市场目前年供应约4亿IU,包括血源性和重组八因子)。

除SCT800外,SCT1000是神州细胞另一个核心产品。其不仅是第一个覆盖WHO认定的所有高危致癌HPV亚型的HPV疫苗,也是目前全球独家已经进入临床研究的14价HPV疫苗。

某种程度上说,前者验证了公司的工艺水平,可以在最难开发的八因子生产上取得突破。后者又证明公司有开发出“ME-BETTER”甚至“BEST IN CLASS”产品的能力,14价宫颈癌疫苗就是最好的例证。

总体来说,以“工艺+研发”的双轮驱动,能一定程度上帮助神州细胞兼顾产品的广度和深度,增加其未来商业化的确定性,也为其在生物药的竞争中脱颖而出增添砝码。

很多人说投资就是赌博,投资创新药更是如此。用赌徒的逻辑看,其实只有两类公司真正值得下注。要么确定性足够强,要么赔率足够高。

从这个角度来说,神州细胞或许不是短期内赔率最高那个,但差异化的竞争策略、长期竞争的思路、扎实的技术和工艺积累、以及充实的产品管线,至少给其带来了极强的确定性。

读懂财经原创文章,请转载时务必注明文章作者和“来源:读懂财经”。欢迎监督读懂财经的内容,如有任何问题,可联系读懂君(微信:dudong005)

热门文章